Inhalt

Persistieren Bakterien bzw. deren Antigene in der Niere, so entwickelt sich i.A. eine meist langsam progredient verlaufende interstitielle Nephritis als klassische chronische Pyelonephritis (cPN), die bis zur terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz führen kann. Die Symptomatik der cPN ist uncharakterstisch (Müdigkeit, dumpfe Rückenschmerzen, inkonstant Dysurie, Pollakisurie, subfebrile Temperaturen). Initiiert wird sie, indem Darm-Bakterien aus der Periuretheralregion an Uroepithelien und Tubuluszellen adhärieren, begünstigt durch microbielle fibrilläre (Pili) oder nichtfibrilläre Adhäsine. Pyelonephritogene Stämme dringen in Uro-und Nierenepithelien, akkumulieren dort, oder, die Zellschranken überwindend, formieren im Interstitium ”Infektionsstraßen”. Kapselbestandteile wie O-und K-Antigene, sowie Endotoxin, Peptidoglycan bzw. Lipocheichonsäure induzieren die Anhäufung unspezifischer und spezifischer Entzündungszellen (Granulo-, Mono-, Lymphozyten), die über Enzyme, Sauerstoffradikale und fibrogene Zytokine Nephrone schädigen und bindegewebig transformieren. Förderlich sind Harnabflußstörungen, Reflux, Uro/Nephrolithiasis, Schwangerschaft, Diabetes mellitus, humorale und zelluläre Immundefekte, Immunsuppression (z.B.nach Organtransplantation), Autoimmunphänomene (antigene Mimikry). Die Diagnose cPN unterstützen: erhöhtes CRP, evtl. Leukozytose, aktivierte CD14+/16+ Blut-Monozyten (>10%), in Verbindung mit einer Leukozyturie erhöhte Konzentrationen von Albumin und alpha-1-Mikroglobulin im Harn, evtl. Granulozytenzylindern, wechselnd positive Harnkulturen mit geringen Keimzahlen (103-105 /ml Harn), ”typischen” sonographischen und pyelografischen Kriterien. Die Therapie umfaßt: Sanierung einer möglichen Grunderkrankung, Gabe nierengängiger Antibiotika nach Antibiogramm (Bolus und Langzeitapplikation), Induktion wechselnder Harn pH-Werte, i.v. Immunglobuline (IgM, IgG) und Vakzination mit lyophilisierten uropathogenen Erregern..

Schlüsselworte

chron. Pyelonephritis, dualistisches Pathogenitätskonzept, Diagnose, Therapie

Summary

Intrarenal persistence of bacteria or microbial antigens an interstitial nephritis may induce the classical type of chronic pyelonephritis (cPN). The disease slowly progresses and may result in end-stage renal failure requiring organ replacement therapy. Clinical symptoms are mild (tiredness, dull back pain, infrequent dysuria, alguria, pollacisuria, subfebrile temperatures). Pathogenetically cPN stems from bacteria (E.coli, staphylococci, enterococci, pseudomonas) of the intestinal flora - present at the periurtheral area- which adhere and colonize uroepithelia and renal tubular cells through fibrillar (pili) or nonfibrillar adhesins. Adherent bacteria may invase host cells and transfer into the renal interstitial space. Capsular O- and K-antigens, endotoxin, peptidoglycane and lipoteichonic acid induce the influx of inflammatory blood cells which subsequently cause (release of cytokines, oxigen radicals) nephron damage and tubulointerstitial fibrosis Obstruction, reflux, urolithiasis, pregnancy, diabetes mellitus, humoral and cellular immunodeficiencies, immunosuppression, autoimmunological stimuli (antigenic mimicry) facilitate the development of cPN. Biochemical analyses reveal elevated CRP, leucocytosis, increased CD14+/CD16+ blood monocytes (>10%), leucocyturia, albuminuria, elevated alpha-1-microglobulin excretion, and white cell casts. Urine cultures disclose ”low-count” bacteriuria (102-105 cells/ml), ”typical” ultrasound and i.v. urographic signs of cPN. Therapy includes treatment of underlying disease, antibiotics according to resistogram (bolus and longtime application), urine acidification (L-methionine), i.v. immunoglobulins (IgM, IgG), and oral vaccination applying lyophilized uropathogens respectively.

keywords

chronic pyelonephritis, host-germ dual pathogenesis, diagnosis, treatment

Quintessenz: Die klassische chronische Pyelonephritis (cPN) beruht auf der epithelialen Adhärenz, renalen Invasion und Persistenz nephropathogener Erreger, ist langsam progredient, bei uncharakteristischer Klinik. Auszuschließen sind u.a. Urolithiasis, Obstruktionen, Diabetes mellitus, Harnwegsanomalien, Nierendysplasien, Stoffwechselerkrankunge, Immundefizienz.. Typisch sind nichtsignifikante Bakteriurien, Leukozyturie, tubuläres Muster der Proteinurie mit erhöhter alpha-1-Mikroglobulinausscheidung, unregelmäßig breite Nierenrinde, Kelchhalstenosen/ektasien. Die Therapie umfaßt die oft langzeitige Antibiotikagabe nach Resistogramm, Sanierung einer Grunderkrankung, Harnansäuerung sowie die orale Vakzination mit uropathogenen Keimen.

Einleitung

Die chronische Pyelonephritis (cPN) verläuft klinisch zunächst wenig spektakulär. Damit steht sie im Gegensatz zu den Symptomen der meisten „unteren Harnwegsinfektionen“ (Blase, Harnröhre betroffen), die eher typischerweise mit Beschwerden einhergehen: Brennen beim Wasserlassen, d.h. Dysurie und Algurie, häufiges Wasserlassen (Pollakisurie). Derartigen Symptomen unterliegen 15-20% aller Frauen mindestens einmal in ihrem Leben. Untere (unkomplizierte) Harnwegsinfekte heilen i.A. schnell und ohne nachteilige Folgen aus.

In der Vordialyseära wurde bei urämischen Patienten die Diagnose einer cPN als Ursache der terminalen Niereninsuffizienz (Urämie) neben der der Glomerulonephritis am zweithäufigsten gestellt. Die Existenz einer cPN, d.h. einer chronisch destruierenden bakteriellen Infektion des Nierenparenchyms, ist, unter den heute verfügbaren medizinischen Möglichkeiten, jedoch gelegentlich angezweifelt worden. Dies um so eher angesichts wirksamer Breitspektrumantibiotika. Differentialdiagnostisch ist die cPN von einer rezidivierenden Zystitis, obstruktiven Nephropathie, Nephrolithiasis, medikamententoxischen Nephritis wie der Analgetikanephropathie, der interstitiellen Nephritis bei Systemerkrankungen, Markschwammniere, Nierenbeteiligung bei „incrustierter Pyelitis ( 32.), oder bei Formen der renal tubulären Azidose, etc. abzugrenzen ( 12 ).

Das klinische Bild einer cPN besteht unverändert, wenn auch in einer zu früheren Jahrzehnten veränderten Facette (3-5, 12, 16, 22.). Tatsache ist, daß R. Cotran (Boston Univers.) bei insgesamt 8% aller in einem Krankenhaus Verstorbener, die einer autoptisch-pathohistologischen Analyse zugänglich waren, im Nierengewebe bakterielle Ablagerungen nachweisen konnte.

Welche klinischen Kriterien müssen für die Diagnose cPN vorliegen, welche Parameter sichern die Diagnose, welche therapeutischen Strategien bieten sich an ?

Definition

Die cPN ist ihrer Ursprungsdefinition nach infektiöser Genese, ausgelöst durch nephrotrope „uropathogene“ bzw. ”pyelonephritogene” Bakterien, d.h. Erreger, die Affinität zu Zellen der ableitenden Harnwege und des Nierengewebes besitzen (3, 12, 27). Die cPN kommt ein- und beidseitig vor. Eine cPN könnte sich auch auf dem Boden eines viralen Infekts entwickeln (z.B. Hantaan, Pumulaviren, Parvovirus B19, Papillomaviren), die das Niereninterstitium und die Tubuluszellen schädigen oder es sind Pilze beteiligt. Die Keimaszension über die ableitenen Harnwege in die Niere ist pathogenetisch am häufigsten. Die primär bakterielle cPN ist herdförmig destruierend. Makroskopisch ist die Nierenoberfläche gehöckert (weiße „Eiterherde“), oder narbig zerfurcht, das Nierenparenchym assymetrisch geschrumpft, das Nierenbeckenkelchsystem häufig erweitert. Eine Sonderform ist die seltene xanthogranulomatöse PN mit Schaum-und Epitheloidzellen.

Symptome

Ein Beschwerdebild der cPN kann zunächst fehlen oder ist uncharakteristisch: Leistungsminderung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Inappetenz mit Gewichtsabnahme, diffuse (dumpfe) nicht genau lokalisierbare Rückenschmerzen - als vertebragen fehlgedeutet- evtl. subfebrile Temperaturen, häufigeres Wasserlassen (Pollakisurie), Polyurie, Nykturie. Eine Dysurie oder Algurie stehen i.d.R. nicht regelhaft im Vordergrund.

Risikokonstellation

Prädisponiert für eine cPN sind Frauen, Schwangere (geringer Uretertonus, verminderte ureterale Peristaltik), Patienten mit Diabetes mellitus, Pat. mit Systemerkrankungen unter Immunsuppression oder nach Nierentransplantation, Patienten mit Harnabflußstörungen wie versikoureteralem Reflux, Nierensteine (Nephro-/Urolithiasis; Abb.1.), hereditären Anomalien (Doppelniere, Markschwammniere, unilaterale Verschmelzungsniere, Uterer fissus etc.), neurogene Blasenentleerungsstörungen.

Auszuschließen ist weiterhin eine renal tubuläre Azidose Typ I (distal tubuläre Form), die regelhaft mit rezidivierender Nephrolithiasis kombiniert ist. Eine renal tubuläre Azidose kann isoliert auftreten (meist angeborene Formen mit Fanconi Syndrom), oder steht in Zusammenhang mit verschiedenen Grunderkrankungen (z.B. Plasmozytom, Sarkoidose, Amyloidose; Medikamente)

Die Entstehung einer cPN hängt nicht nur von der Virulenz der Erreger, sondern auch von humoralen und zellulären „immunologischen“ Abwehrfaktoren des Wirts ab.

Pathogenese, dualistisches Pathogentätskonzept

Die chronische PN kann, nach verschiedenen Infektionsmodellen, ”primär” entstehen, muß sich also nicht über eine akute PN entwickeln. Im Frühstadium der Erkrankung steht die Imbalanz wirts-und erregerspezifischer Faktoren, verbunden mit Autoimmunphaenomenen ( 3, 4, 22). Letztere beruhen auf möglichen antigenen Gemeinsamkeiten zwischen Bakterien und Wirtszellen (antigene Mimikry). Die Wechselwirkung mikrobieller ”Virulenz-Faktoren” mit Membranoberflächenantigenen von Wirtszellen (Uroepithel, Tubuluszellen) ist für die sog. ”Initiation” der chronischen PN fundamental (= dualistisches Pathogenitätskonzept (Abb.2):

Pyelonephritogene Stämme haben ein spezielles Repertoire virulenter Faktoren (30): fibrilläre (Pili, P-Fimbrien) und nichtfibrilläre Adhäsine, Phagozytose-inhibierende Proteine (Tra-T), Resistenz-Plasmide (Transposom), ein Enzymbesteck aus Myeloperoxidasen, Hämolysinen und anderen Zytolysinen, eine Protease (Metalloproteinase z.B. von Proteus mirabilis), die spezifisch schleimhautständiges sekretorisches IgA inaktiviert, Proteine und Polysaccaride mit mitogenen und pyrogenen, d.h. Fieber-auslösenden Eigenschaften (LPS, Peptidoglycan, Lipoteichonsäure) etc. Als entscheidend für die Haftung der Keime an den Epithelien der ableitenden Harnwege und Tubulusepithelien werden filamentäre Oberflächenhärchen, die sog. Pili oder P-Fimbrien angesehen. Die Bindung ist teilweise kompetitiv durch Zuckersubstanzen (Mannose, Galactose) zu hemmen.

Beispiel für eine Erreger-spezifische Virulenz ist die Anwesenheit der Polysaccharid Kapselantigene K1 oder K5 bei Stämmen von Escherichia coli. K1-positive E.coli haben eine erhöhte Uropathogenität und schützen offensichtlich den Keim vor Phagozytose und der natürlichen (erworbenen) Bakterizidie des Serums. Etwa 11% aller E.coli Stämme, die sich aus dem Harn von Patienten mit Harnwegsinfekten isolieren lassen, sollen das K1-Antigen synthetisieren.

Bestandteil gram-negativer Keime sind O-Antigene, zu denen Lipopolysaccaride (LPS, Endotoxin) gehören. LPS bindet an einen Rezeptor von Monozyten (Blut) oder Makrophagen (Gewebe). Diese Bindungsstelle, in erster Linie auf Antigen-präsentierenden Leukozyten, ist das CD14- Molekül (17, 25); CD14 kommt neben der membrangebundenen in einer löslichen Form von ca 58 kDa vor (33) . Inzwischen ist bekannt, daß auch Bestandteile Gram-positiver Bakterien wie Peptidoglycan/ Lipoteichonsäure an den CD14-Rezeptor von Leukozyten (insbesonders Monozyten, Makrophagen, Granulozyten) binden. Dadurch werden die Zellen aktiviert und setzen proinflammatorische und fibrogene Zytokine frei, darunter Interleukin1, Interleukin-6 und Tumor-Nekrosefaktor-alpha ( 17, 26 ). Fibrogene Zytokine fördern den bindegewebigen Umbau des Niereninterstitiums, was häufig mit einer fortschreitenden Niereninsuffizienz einhergeht.

Wirtszellen (Uro- und Nierenepithelien der Tubuli) und immunkompetenten Zellen (Makrophagen, T-, B-Lymphozyten, Killerzellen) sind fähig, einer bakterielle Zytoadhärenz und Invasion der Erreger in die Niere entgegenzutreten, d.h. es existiert eine erworbene und genetisch determinierte ”Abwehrstrategie”. Eine erworbene Form ist die „natürliche Bakterizidie“ des Serums durch neutralisierende antimikrobielle Antikörper und Complement. Weitere umfassen u.a. Effektormechanismen der humoralen und zellulären Immunabwehr sowie:

Wirtsspezifische Faktoren in der Genese einer chronischen PN: Membrankomponenten auf Nieren -und Uroepithelien, die Bakterien und ihre Antigene binden können (3, 14-16, 28, 29 ). Die Adhärenz vermittelnden Zellstrukturen sind Oligosaccharide, z.B. der endständigen Komposition a-D-Gal-(1-4)ß-D-Gal, wobei Verbindungen zu Blutgruppenantigenen bestehen.

Nach ihrer Adhäsion können Bakterien die Epithelgrenzen überwinden, in dem sie in die Wirtszellen penetrieren, sich dort vermehren bzw. ins Niereninterstitium vordringen. Bakterielle Fragmente (sog. Persister/Sphäroblasten) können monate/jahrelang im Nierengewebe fixiert bleiben, umgeben von entzündlichen Infiltraten und unbeeinflußt von einer antibiotischen Therapie (15, 27 ). In etwa 8% aller Autopsienieren lassen sich immunhistologisch amorphe, feinschollige im Interstitium abgelagerte bakterielle Antigene nachweisen. Frauen mit Blutgruppe A oder AB, die Nichtsekretorinnen dieser Blutgruppensubstanzen sind, sind für Urogenitalinfekte und cPN empfänglicher, als solche mit positivem Sekretorstatus. Sekretorisches IgA und IgM sowie das Tamm-Horsfall Uromucoid (aus dem aszendierenden Teil der Henle`schen Schleife) sind schleimhautprotektive und hemmen die Kolonisierung uropathogener Keime.

Histologie

Charakteristisch für die cPN sind an Gewebsschnitten ausgeprägte tubuläre Atrophien bzw. komplette Nephronuntergänge mit bindegewebiger Transformation, fokal entzündliche Infiltrate aus Makrophagen und Lymphozyten, periglomeruläre und interstitielle Fibrose, ”Kollapsglomerulopathie” (sekundäre Glomerulosklerose), dilatierte Tubuli der Restnephrone (Pseudo-Strumabild), z.T. mit Akkumulation einer Tamm-Horsfall-haltigen Matrix. Tamm-Horsfall Uromucoid, aus Zellen des distalen Tubulus, kann immunhistologisch auch in Glomeruli oder atypisch im Interstitium (”backleak”, Tubulorhexis, Extravasation) nachweisbar sein. Dieses Phaenomen liegt häufig bei renaler Obstruktion oder „intrarenalem Reflux“ vor. Interstitielles TH-Uromucoid soll entzündliche Umgebungsreaktionen zeigen und mit eine cPN unterhalten.

Diagnostik

(Tabelle 1.)

Die Diagnose einer chronischen PN stellt sich erst aus des Synopsis bestimmter Blut-und Harnparameter, sowie über bildgebende Routineverfahren ( 2 ). Auch über Jahre rezidivierende Harnwegsinfekte mit Dysurie, Algurie und Pollakisurie dürfen nicht voreilig als cPN interpretiert werden.

Blutuntersuchungen

Meist erhöht ist im Serum das CRP (> 0.6 mg/dl), evtl. Leukozytose. Zytokinbestimmungen wie IL6 bringen keine weiteren Vorteile. Bei chronischer Pyelonephritis ist der Anteil aktivierter Blutmonozyten (CD14+/CD16+) auf über 10% der Gesamtmonozyten (Median normal bis 8%) erhöht. Bei (bakterieller) Urosepsis möglicherweise hilfreich: erhöhte Serumkonzentrationen für Präcalcitonin (> 1 ng/ml). Das Serumkreatinin kann normal oder, in fortgeschrittenen Stadien, erhöht (> 1,3 mg/dl) sein.

Harnanalysen

Für praktisch alle Harnuntersuchungen ist die Gewinnung eines Mittelstrahlurins (MSU) essentiell. Diese präanalytische Phase in der Diagnostik ist jedoch schon mit Fehlern behaftet, da zu vermuten ist, daß nur in wenigen Fällen die Vorgaben zur richtigen Gewinnung des MSU eingehalten werden :

MSU Gewinnung bei Frauen: 1.) Spreizen der Labien, 2.) Innere Vulvaregion wird mit Seife gewaschen 3.) Wischen der Harnröhrenöffung mit einem feuchten Tuch (z.B. Gaze) von vorn nach hinten, 4.) Verwerfen der ersten Strahlportion während der Blasenentleerung 5.) Auffangen der mittleren Harnportion in steriles Behältnis.

MSU-Gewinnung bei Männern: 1.) Rückziehen der Vorhaut 2.) Eichel (glans penis) mit Seife reinigen, 3.) Wischen der Harnröhrenöffnung mit feuchtem Einmaltuch (Gaze); 4.) Verwerfen der ersten Harnstrahlportion während der Blasenentleerung (Miktion), 5.) Auffangen des Mittelstrahlurins in steriles Behältnis. Gekühlter Transport ins Labor.

Harnstatus

Indirekter Test auf Zellen, Eiweiß, Zucker, Blut (mit Eintauch-Teststreifen):

frisch gewonnene Mittelstrahl-Harnprobe: im Multiteststreifen zeigt sich zytochemisch ein positives Leukozytenfeld (Granulozytenesterase +), evtl. ist begleitende das Nitritfeld positiv (bakterielles Folgeprodukt); Fallstricke: Leukozytenesterase eher falsch positiv, Nitrittest eher falsch negativ.

Der Nitritnachweis ersetzt nicht die kulturelle Keimzahlbestimmung. Die bei Harnwegsinfekten erhöhte induzierbare Stickstoffoxidsynthase (NOS) ist die Grundlage eines offenbar besseren ”Bakterientests”, in dem Nitroblau-tetrazolium in Formazan umgewandelt wird (21).

Harnsediment

Leukozyturie (> 5-10 Leukozyten pro Gesichtsfeld bei 400 facher Vergrößerung), evtl. Granulozytenzylinder und Rundzellen im Mittelstrahlurin. Rundzellen (= Nierenzellen, Tubuluszellen) oder „geschwänzte Zellen“ aus den Übergangsepithelien der ableitenden Harnwege. Künftig möglich sein wird die automatische durchflußzytometrische Differenzierung des Harnsediments und frei suspendierter Zellen einer Harnprobe.

Weiterhin: niedrigosmolaler Harn (Konzentrierungsdefekt), vermehrte Bicarbonatausscheidung (eingeschränkter Basensparmechanismus durch tubuläre Läsionen) und eher alkalischer Harn-pH als Folge einer renal-tubulären Azidose (Typ I) oder einer Keimbesiedelung mit z.B. Proteus mirabilis oder bestimmten Isolaten von Klebsiella pneumoniae.

Als Virulenzfaktor produziert Proteus das Enzym Urease, die Harnstoff hydrolysiert und Ammoniak bildet (Harn-pH > 6). Alkalischer Harn-pH begünstigt die Präzipitation von Magnesium-Ammonium-Phosphat (Struvit) und Kalcium-Phosphat (Apatit), und damit die Steinbildung.

Harnkultur

Die bakteriologische Harnanalyse (z.B. Eintauchnährböden) führt bei cPN selten zu ”signifikanten” Keimzahlen Typisch sind eher Keimzahlen zwischen 10⁴ – 10⁵ Keime/ml Harn (sog. „low count bacteriuria“).

Davon zu unterscheiden sind andere Gründe, die geringe Keimzahlen im Harn erwarten lassen:

- niedriger Urin-pH

- hohes Harnvolumen (Polyurie)

- langsames Bakterienwachstum

- Anwesenheit antimikrobieller Substanzen (positiver Hemmtest durch Antibiotika)

- wechselnde „Krankheitsaktivität“

Werden stets identische Stämme aus den Harnproben kultiviert, so handelt es sich um eine rezidivierende cPN (”relaps”), wechselt dagegen der Erreger, so liegt eine Neuinfektion vor. Die Überprüfung des antibakteriellen Resistenzspektrums ist obligat (Antibiogramm). Mykoplasmen, Mykobakterien, Anaerobier und Pilze werden mit Universalnährböden nicht erfaßt, sondern erfordern selektive Methoden. Die Untersuchung auf Antikörper-beladene Bakterien als Beleg für das Vorliegen einer oberen Harnwegsinfektion (cPN) hat sich nicht etabliert.

Keimspektrum

Die Art der an einer cPN beteiligten Keime ist nicht zu vergleichen mit dem Spektrum, wie es z.B. bei ambulant erworbenen unkomplizierten Harnwegsinfekten vorkommt. Während hier E. coli überwiegt, sind bei cPN eher „sekundär pathogene Erreger“ zu erwarten: Enterokokken (Enterococcus faecalis); Proteus mirabilis, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa , Serratia, Staph aureus, Stenotrophomonas maltophilia etc.

Proteinausscheidungsmuster

Probenart ist der Mittelstrahl-Harn, d.h. ein Sekunden nach Beginn der Miktion aufgefangenes Aliquot eines in der Zeit zwischen z.B. 8.00 und 11.00 Uhr gelassenen ”zweiten Morgenurins”. Zur Präanalytik vergl (2, 18, 24).

Ausschlaggebend für die Diagnose einer cPN ist der Nachweis sog. tubulärer Proteine (Mikroglobuline), insbesonders des alpha-1- Mikroglobulins, einem pH-stabilen Serumprotein vom Molekulargewicht 31.000 Dalton. Sind die Nieren im Rahmen einer oberen Harnwegsinfektion relevant beteiligt, so liegt die Ausscheidung von alpha-1-Mikroglobulin deutlich über 14 mg/ Gramm Kreatinin, oft bis 300 mg/gr. Kreatinin und mehr. Ungeachtet einer normalen Albuminkonzentration im Harn (< 20 mg / gr. Kreatinin) findet sich bei cPN in der SDS-Polyacrylamid Gelelektrophorese ein oft ausgeprägtes Eliminationsmuster kleinmolekulärer Serumproteine = komplett tubuläre Form der Proteinurie (s.u.).

Tubulusenzyme, wie z.B. die lysosomale N-acetyl-ß-D-Glucosaminidase (ß-NAG) können bei fortschreitender cPN als Zeichen des Gewebsumbaus in Harnproben erhöht sein (>5-8 U/gr Kreatinin).

Die Bedeutung des Ausscheidungsmuster von Eiweißen im Harn in der Diagnostik verschiedener Erkrankungen der Niere wird unter www.nierenzentrum.de oder unter www.proteinurie.de beschrieben.

Ultraschalldiagnostik

Mögliche bildanalytische Merkmale einer cPN sind: ein- oder beidseitige Nierenveränderungen wie: unterschiedliche Nierengrößen, unregelmäßige, z.T. grobe Unregelmäßigkeiten der Nierenoberfläche, lokal verschmälerter Parenchymsaum, fokal hypertrophierte Arreale, die ”Pseudotumoren” gleichkommen, aufgehobene Rinden-Mark-Differenzierung, u.U. diffuse Verdichtung der Echotextur, Kelchzysten, ektatisches Pyelon, Verschiebung des Parenchym-Pyelon-Verhältnisses (normal 1:2) zugunsten des Pyelons, verstärkte und unruhige Echogenität des Pyelons und der Papillen, Endstadium der diffus echodichten kleinen Niere mit ”kleeblattartigem” Profil. Die Unterscheidung einer “harmlosen Erweiterung” (Dilatation) des Pyelons (Pyektasie) von einer funktionell relevanten Obstruktion ist hier sonografisch nicht möglich. Bei Schwangeren ist nach Flüssigkeitsprovokation (Hydratations-Sonographie) erst die Zunahme einer „Stauung“ (insbesonders der rechten Niere) im B-Bild als pathologisch zu bewerten.

Ausscheidungs-Urographie

Die Ausscheidungs-Urographie gibt weitere Hinweise auf eine cPN: typisch sind Füllungsdefekte, Kelchverplumpungen, abgerundete Fornices, Kelchhalsstenosen, Pyektasie, Kavitationen, fehlende Kelchhalsmotilität, Papillennekrosen (Kontrastmittelringe), kerbige Einziehungen, unregelmäßiges Parenchymprofil. Einbezogen werden können urodynamische Funktionsprufüngen wie Zystometrie, Miktionszystureterographie, Elektromyographie etc.

Computertomographie

Die Computertomographie der Nieren bei cPN : indiziert u.a. Verdacht auf Infektion einer Pseudozyste, perinephritischem Abszess, inkrustierte Pyelitis (26), unklaren „Regeneratknoten“, PN im Nierentransplantat.

Für die Diagnose cPN sprechen, bzw. ist nahezu beweisend, die Kombination einer Leukozyturie, hoher Harn-pH, eine um das mehrfache erhöhte alpha‑1‑Mikroglobulin‑Ausscheidung, ( > 50 mg/ gr. Creatinin) ohne wesentliche glomeruläre Proteinurie, wechselnd positive Harnkulturen (Keimzahlen ”nicht signifikant”), sonografische und urografische Besonderheiten, wie beschrieben .

Klagt der Patient über dys- und algurische Beschwerden, Flanken-/Rückenschmerzen, besteht eine Leukozyturie, jedoch keine vermehrte alpha-1-Mikroglobulinkonzentration im Harn und insbesonders kein tubuläres Muster in der SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese, so ist eine Nierenbeteiligung im Sinne einer cPN so gut wie ausgeschlossen.

Besonderheiten

Wichtigster Ausgangspunkt einer cPN im Kindesalter sind angeborene Anomalien der ableitenden Harnwege ( 3, 13 ). Bei 115 Patienten (99 Frauen, 16 Männer) bei denen in der Kindheit ein vesicoureteraler Reflux nachgewiesen war, fanden sich überdurchschnittlich häufig Harnwegsinfekte, arterielle Hypertonie (34%), Proteinurie und Nierensteine (18%). ( 6 ). Ein bilateraler Reflux war mit 63% häufiger, als ein einseitiger. In 72% war ein oberer Harnwegsinfekt nachweisbar, bei Frauen siebenmal häufiger, als beim Männern.

Die asymptomatische signifikante Bakteriurie in der Schwangerschaft kommt in bis zu 10% aller Graviden vor. Im 1. Trimenon werden bereits bei 5% aller Schwangeren eine Bakteriurie mit > 105 Keimen nachgewiesen. Aus dieser Gruppe rekrutieren sich ca 40-50%, die über eine beschwerdearme perakute PN in eine cPN übergehen. Charakteristisch ist die physiologische tonogene Dilatation (besonders des rechten Nierenbeckenkelchsystems) der Schwangeren, die erst je nach Ausfall von ”Provokationsmaßnahmen” als pathologisch einzustufen ist (s. Sonographie). Uropathogen ist in ca. 86 % der Fälle E.coli. Etwa 12 % der kultivierten Stämme ist primär gegen Cephalosporine resistent ( 8 ).

Die cPN bei Diabetes mellitus ist eines der Bilder einer diabetischen Nierenbeteiligung, häufig vergesellschaftet mit (ischaemischen) Papillennekrosen; diese imponieren klinisch wie eine ”Nierenkolik” bei Nephrolithiasis (Mikro/Makrohaematurie). In schweren Fällen ist die Koinzidenz mit einer niereninvasiven Mykose nicht untypisch.

Im postoperativen Verlauf nach Nierentransplantation ist fast immer irgendwann ein Harnwegsinfekt nachweisbar. Die cPN im Transplantat ist jedoch eher eine seltene Ursache einer Transplantatdysfunktion. Vorherrschend bei rezidivierenden Harnwegsinfekten sind: E.coli, Staphylokokken, Enterokokken Streptokokken, Klebsiellen, Pseudomonas. Wiederholte Infekte gehen z.T. mit einem IgG-Subklassendefekt und verminderter Expression des Endotoxinrezeptor-Moleküls CD14 auf Blutmonozyten einher ( 17 ). Wird der akute Schub einer Transplantatpyelonephritis fälschlich als Abstoßungsreaktion mit erhöhter Immunsuppression behandelt, droht neben der Urosepsis ein Transplantatverlust z.B. über eine Pyonephrose. Andererseits kaschiert die Immunsuppression die mögliche Akuität einer Transplantatpyelonephritis (31); zur Urosepsis vergl. Ref. 30.

Therapie

unspezifische Maßnahmen

Bakterielle Urease setzt Ammoniak frei und erhöht den Urin-pH : Wechsel eines alkalischen in einen sauren Harn-pH vermindert die Wahrscheinlichkeit einer bakteriellen Persistenz, da ungünstigere Wachstumsbedingungen hierfür vorliegen. Die Ansäuerung des Harns kann erfolgen mit: L- Methionin 500 mg, 3 x tgl. 1- 2 Filmtabletten. Kontraindikationen sind u.a. Hyperurikämie, metabolische Azidose, Oxalose, Leberinsuffizienz.

Experimentell und auch klinisch erprobt: Blasenspülungen mit bestimmten Zuckerlösungen (alpha-Methyl-Mannosid, Galaktose-Galaktose) sollen eine bakterielle Zytoadhärenz mindern.

Antibiotika

Behandlung nur nach Antibiogramm; möglichst einleitende stationäre Therapie (parenterale Gabe). Hierzu gibt es neue Empfehlungen ( 23 ). Kontraindiziert ist eine ”empirische Therapie”.

Behandlungsdauer: Bei der unkomplizierten unteren Harnwegsinfektion gilt die Kurzzeittherapie („Bolustherapie“) über maximal drei Tage. Dagegen liegt die Therapiedauer bei unkomplizierter symtomatischer Pyelonephritis (Frauen) bei wenigstens 2-3 Wochen.

Nach anfänglicher i.v. Gabe der Antibiotika, kann auf eine orale Applikationsform umgestellt werden (”switch Therapie”), Dauer je nach Bild zwischen 2 und 6 Wochen, z.B. bei sog. „Struviten“ (Infektsteine, inkrustierte Bakterien) mit Obstruktion.

Unter Umständen ”Reinfektionsprophylaxe” als Langzeitgabe (Monate, Jahre) von Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Gyrasehemmern (Ciprofloxacin, Ofloxacin, oder Levofloxacin (250 mg), die auch Chlamydien-wirksam sind (3, 9, 12,13, 23). Im doppelblinden Vergleich zu Cotrimoxazol schnitt eine mit Ciprofloxacin ambulant behandelte Gruppe prämenopausaler Frauen mit unkomplizierter Pyelonephritis und ohne relevante Grunderkrankungen besser ab, sowohl was die bakteriologischen Ergebnisse als auch die klinischen Heilungsraten anging (Talan D et al. JAMA, 283; 1583-1590 (2000). Ein Grund waren Cotrimoxazol-resistente E.coli Stämme. Dosierungen: Ciprofloxacin 2 x tgl. 500 mg bzw. Cotrimoxazol (Bactrim u.a.) 2 x tgl. 160/800 mg. Die klinischen u. bakteriologischen Daten rechtfertigten eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf eine Woche.

Schon subinhibitorische Antibiotikakonzentrationen, also nicht-bakterizide niedrigere Dosierungen, sollen ausreichen, chronisch gegeben, die Synthese adhäsiver Proteine (z.B. Pili) zu beeinträchtigen, bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen.

Für Schwangere nicht geeignet sind Tetrazykline, Sulfonamide, Trimethoprim, Chinolone und Aminoglycoside, möglich dagegen Penicilline (in Kombination mit ß-Laktamaseinhibitoren), Cephalosporine, Monobactame, Glycopeptide und Makrolide.

Ob die Einführung neuer Streptogramine bzw. Oxazolidinone (Linezolid) die Klinik Methicillin-resistenter Staphylokokken (sog. MRSA) und Enterococcen entschärft, ist noch offen, aber wahrscheinlich (7 ).

Immunglobuline

Bei komplizierten Verläufen einer cPN, ergänzend zur i.v. Antibiose, empfiehlt sich unter Umständen die i.v. Applikation hochdosierter auf 37 Grad C temperierter IgM-haltiger Immunglobulinpräparationen (z.B. Pentaglobin, 4.0 ml/kg Körpergewicht langsam über 2-3 Std.). IgM vermittelt eine 800- 1000 fach effektivere Phagozytose von Erregern und Complementaktivierung als IgG. Bei antibiotikaresistenten Infektionen war die Infusion einer IgM-haltigen Immunglobulinpräparation hilfreich: bei fieberhaften (und septischen) Patienten, die bereits unter mehrfacher Antibiose standen, verschwanden unter IgM-Infusion die Fieberschübe, die Leukozytose, besserte sich der klinische Zustand und war eine frühzeitigere Verlegung von der Intensivstation auf eine Allgemeinstation bzw. die Entlassung nach Hause möglich (19 ). Die Indikation ist für jeden Einzelfall differenziert zu stellen.

Vakzination

Orale Einnahme lyophilisierter E.coli Stämme (Uro-Vaxom, Uro-Munal, 1 x 1 Kps. a 6 mg morgens nüchtern) wirkt unspezifisch stimulierend auf die Phagozytoseaktivität von Granulozyten, die Synthese von sekretorischem IgA (IgM), Interferon und die Bildung speciesspezifischer neutralisierender antibakterieller Antikörper (1, 20 ).

Charakteristische Laborbefunde bei chronischer Pyelonephritis

1. CRP >0.6 mg/dl, evtl. Leukozytose,erhöhte Zahl CD14+/CD16+ Blutmonozyten (>10% der Gesamtmonozyten).

2. Leukozyturie, Granulozytenzylinder, gemischte Zylinder, Rundzellen (Tubuluszellen)

3. Teststreifen: 0-30 (100) mg Eiweiß, Leukozytenesterase positiv,niedrige Osmolalität, Harn pH> 6.

4. Ausscheidung kleinmolekularer Serumeiweiße, z.B. alpha-1-Mikroglobulin >> 20 mg/Gramm Kreatinin im Harn

5. komplett tubuläre Proteinurie (SDS-PAGE), in Spätstadien zunehmende hochmolekulare „glomeruläre“ Serumkomponenten

6. Harnkulturen (wechselnd positiv), Keimzahlen 10² - 10⁵Wiederholt gleiche Erreger (Relaps) oder neue Erreger

7. positive bildanalytische Befunde (Sonografie, i.v.Urografie).

Tabelle 1

zurück

Literatur

1. ) Bessler W.G., P.Beck, U. Konetznick et al.: Biological activity of bacterial surface components. Immunogenicity and immunomodulatory properties of a bacterial extract from Escherichia coli. Arzneimittelforschung. 41 : 274-279 (1991)

2.) Boege, F., H. Schmitt-Rotte, J.E. Scherberich: Harnwegsdiagnostik in der ärztlichen Praxis. Dtsch.Ärztebl. 22A, 90: 1653-1667, (1993),.

3.) Fünfstück, R., E. Straube, G.Stein (Hrsg): Harnwegsinfektion, Pabst Science Publ., Lengerich, 1997

4.) Fünfstück R, Stein G.: Pathogenetische Aspekte der Harnwegsinfektion. Wiener med Wochenschr. 147: 465-469, (1997)

5.) Koch K.M., H.-P. Schuster (Hrsg): Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen, Internist 37, Heft 11 (1996)

6.) Köhler J., J. Tencer, H. Thysell, L. Forsberg: Vesicoureteral reflux diagnosed in adulthood. Incidence of urinary tract infections, hypertension, proteinuria, back pain and renal calculi. Nephrol.Dial.Transplant. 12, 2580-2587, (1997)

7.) Leclercq, R., P. Courvalin: Streptogramins: an answer to antibiotic resistance in gram-positive bacteria. Lancet 352: 591-592 (1998)

8.) Millar L.K., D.A. Wing, R.H. Paul, D.A. Grimes: Outpatient treatment of pyelonephritis in pregnancy: a randomized controlled trial. Obestr. Gynecol. 86: 560-564 (1995)

9.) Naber K.G., W. Witte, A. Bauernfeind: Therapie komplizierter Harnwegsinfektionen. Nieren-u.Hochdruckkrankh. 25: 567-571 (1996)

10.) Oelschlaeger, T.A., B.D. Tall: Invasion of cultured human epithelial cells by Klebsiella pneumoniae isolated from the urinary tract. Infect. Immun. 65 : 2950-2958 (1997)

11.) Ohkoshi M., K.G. Naber, Y. Kawada (Hrsg): International consensus discussion on clinical evaluation of drug efficacy in urinary tract infection. Infection, 22, Suppl. 1 (1994).

12.) Rastegar A., M. Kashgarian: The clinical spectrum of tubulointerstitial nephritis. Kidney Int. 54 : 313-327 (1998)

13.) Rubin R.H., R.S. Cotran, N.E.Tolkoff-Rubin: Urinary tract infection, pyelonephritis, and reflux nephropathy, in: The kidney, 5th ed (Hrsg B.M. Brenner), 1996, pp 1597-1654.

14.) Scherberich J.E, K.Schäfer, C. Gauhl, W. Mondorf, W. Sietzen: Escherichia coli receptors on human kidney brush border membranes. Lancet II , 1181 (1977)

15.) Scherberich JE, C.Gauhl, G. Jüngst: Bacterial adherence to brush border constituents of human kidney. In. Pyelonephritits (vol. 4), Losse, H., A.W. Asscher, A.E. Lison (Hrsg), Thieme-Stratton, Stgt., New York, 72-81, 1980.

16.) Scherberich J.E.: Wirts-und Erreger-spezifische Faktoren in der Pathogenese der Harnwegsinfektion: Kooperation und Interaktion von E.coli und Pseudomonas aeruginosa mit Tubuluszellmembranen der Humanniere. In: Stein G, R. Fünfstück (Hrsg.): Harnwegsinfektionen, pmi Verlag, Frankfurt/M, 91-98, 1991

17.) Scherberich, J.E., R.Lissner, H.G. Kachel, E. Scheuermann: Immunglobulin-Subklassen Defizienz und veränderte monozytäre LPS-Rezeptor(CD14)-Expression bei Nierentransplantat-Empfängern: Beziehung zu chronischen Harnwegsinfekten. Nieren-u.- Hochdruckkrankheiten 25 : 545-548 (1997)

18.) Scherberich J.E: Proteinurieformen in der nichtinvasiven Diagnostik von Nierenerkrankungen. Bay.Intern. 18 : 80- 88 (1998)

19.) Scherberich J.E.: Klinische Effizienz einer IgA-, IgM-reichen i.v.. applizierbaren Gammaglobulin-Fraktion bei Antibiotika-resistenter Sepsis; In: Bakterien, Endotoxin, IgM (Eds. E.Ungeheuer, D.Heinrich), Springer Verlag, Berlin, N.Y.91-104 (1983)

20.) Schulmann C.C., A. Corbusier, H. Michiels, H.J. Taenzer: Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double blind placebocontrolled multicenter study. J. Urol. 150 : 917-921 (1993)

21.) Smith SD, Wheeler MA, Weiss R.M.: Detection of urinary tract infection by reduction of

nitroblue tetrazolium. Kidney Int. 54 : 1331-1336 (1998)

22.) Stein G, R. Fünfstück (Hrsg.): Harnwegsinfektionen, pmi Verlag, Frankfurt/M, 1991

23.) Vogel F, Naber KG, Wacha H et al.: Parenterale Antibiotika bei Erwachsenen.

Chemother.Journ. 8 : 3- 49 (1999)

Ergänzungen:

24.) Kouri T et al.: European Urinalysis Guidelines: Scand J. Clin Lab. Invest. 60; Suppl. 231 (2000)

25.) Scherberich J.E., Nockher W.A.: Blood monocyte phenotypes and soluble endotoxin receptor CD14 in systemic inflammatory diseases and patients with chronic renal failure.

Nephrol. Dial. Transplant. 15: 15, 574-578 (2000).

26.) Scherberich JE: Chronische Pyelonephritis- MMW-Fortschr.Med. 141, 598-602 (1999)

27.) Scherberich, JE, Jüngst G, Gauhl C, Mondorf W, Schoeppe W: Microbial receptors on human kidney epithelia: a possible clue in the pathogenesis of bacterial interstitial nephritis. Prot. Biol. Fluids (Pergamon) 129: 603-606 (1982)

28.) Scherberich JE: Zucker/ Lektin- Wechselwirkungen in der Pathogenese der bakteriellen Nephritis: J. Clin.Chem.Clin.Biochem. 27; 706-707 (1989)

29.) Mühldorfer I, Hacker J: Pathogenitätscharakteristika potentieller Infektionserrreger im Urogenitaltrakt: Nieren-u.Hochdrukkh. 28, 78-84 (1999)

30) Zumbrägel A, Feil G, Bichler KH: Urosepsis. Nieren-u.Hochdruckkh. 28, 115-123 (1999).

31.) Scherberich JE, Goßmann J, Kachel G, Scheuermann E: Sepsis-ähnliche Syndrome bei Patienten nach Nierentransplantation. In: Nierentransplantation (Eds: Heidbreder, Götz, Heidland), Beck-KG, Straubing, 1994, pp154-176

32) Meria P, Jungers, P.: Encrusted pyelitis: an underdiagnosed condition ?

Nephrol. Dial. Transplant. 15; 943-945 (2000)

33.) Nockher WA: Untersuchungen des löslichen CD14 Antigens bei entzündlichen und infektiösen Erkrankungen: Pathobiochemie und diagnostische Bedeutung.

Dtsch Ges.Klin.Chem. Mittl. 31, 70-71 (2000)

Abbildungen

Abb.1. Nephrektomie bei chronischer PN, therapieresistenter Urosepsis, schwerer Pyonephrose und infiziertem Nierenstein (Struvit, schwarz, arretiert im unteren Pyelon).

Abb. 2 Erreger – Wirt – Netzwerk

Abb. 3: Ultraschallbild bei chronischer PN beidseits; rechte Niere mit aufgehobener Rinden-Mark-Differenzierung, welliger Oberfläche, verbreitertem zentralen Pyelonreflexband, unregelmäßige Kelchreflexe. Serumkreatinin 1.5 mg/dl, komplette tubuläre Proteinurie, Leuko- zyturie, alpha-1-Mikroglobulin 122 mg/gr.Kreatinin (normal bis 12 mg/gr.Kreatinin)